Pour le clinicien, les formes communes d'immunodéficiences primaires (dites communes variables) et les états inflammatoires au long cours sont souvent considérés comme des maladies au déterminisme trop complexe pour qu'une tentative d'élucidation génétique ait la moindre chance de modifier la prise en charge des patients concernés. Ces entités restent donc de véritables « fourre-tout » nosologiques comme il en existe encore bien d'autres en médecine et dans lesquels tous les patients sont traités de la même façon malgré l'hétérogénéité de leur parcours. Seule l'intuition du clinicien apporte parfois une certaine personnalisation des prises en charge mais toujours dans l'empirisme. L'accessibilité plus grande des techniques de séquençage génétique de nouvelle génération permet néanmoins dans certains cas de faire reculer ces frontières et de changer radicalement la démarche thérapeutique et le pronostic de certains patients. La limite entre intérêt clinique et intérêt scientifique reste toutefois très floue, ce qui soulève de multiples problèmes éthiques et sociétaux. A partir de quelques exemples concrets de maladies de ce type (relativement fréquentes par ailleurs) nous illustrerons les doutes, les frustrations mais aussi les espoirs des cliniciens qui s’aventurent dans ces nouveaux territoires de la médecine.